LA TERAPIA GENETICA RAPPRESENTA L’ULTIMA DI UNA SERIE DI POSSIBILITA’ PER ELIMINARE LA DISABILITA’ VISIVA CAUSATA DAL GLAUCOMA.

Poiché il controllo della pressione intraoculare (IOP) rimane ancora l’unico fattore modificabile attualmente conosciuto nella cura del glaucoma, le attuali terapie continuano a proporre sia i farmaci che le tecniche chirurgiche in grado di tenerla sotto controllo. I cardini della terapia farmacologica del glaucoma sono gli analoghi delle prostaglandine, che aumentano quello che viene definito l’efflusso uveosclerale dell’umore acqueo, ed i betabloccanti, che riducono la sua produzione a monte.

Le nuove ricerche sulla terapia del glaucoma suggeriscono che una nuova classe di farmaci, conosciuti come inibitori delle Rho chinasi (Rho Kinase Inhibitors), chiamati ROCK inhibitors giocheranno un ruolo centrale nella gestione di questa patologia, sia da soli che in associazione con gli attuali farmaci disponibili. Questi nuovi farmaci sono anche considerati una potenziale risorsa per la cura delle patologie cardiache, della disfunzione erettile e del cancro.

Si ritiene che il loro meccanismo d’azione sia quello di favorire il drenaggio dell’umore acqueo dall’interno dell’occhio agendo sia sulle fibre di actina del citoscheletro e sia sulla motilità cellulare a livello del trabecolato, che rappresenta la griglia attraverso la quale deve passare il liquido stesso, riducendo così la pressione intraoculare (IOP).

Un altro meccanismo d’azione ipotizzato per questi farmaci è quello di aumentare il flusso ematico della retina attraverso il rilasciamento della muscolatura liscia dei vasi. Questo potrebbe determinare anche un’azione neuroprotettiva sul nervo ottico.

Attualmente, è già disponibile in Giappone un rappresentante di questa categoria di farmaci, il RIPASUDIL (Glanatec, Kowa).

Il professor Hidenobu Tanihara dell’Università di Kumamoto, in Giappone, ha dimostrato il suo effetto dose-dipendente nella riduzione della IOP nei pazienti glaucomatosi, sia da solo che in associazione con i farmaci analoghi delle prostaglandine ed i beta bloccanti. L’unico effetto collaterale di questo farmaco era un arrossamento transitorio dell’occhio, come, peraltro, accade per altri farmaci anti-glaucoma.

Un altro farmaco simile, attualmente in fase III di studio, è il RHOPRESSA (Aerie Pharmaceuticals), da usare sempre in mono somministrazione durante il giorno.

La stessa azienda sta anche sviluppando il ROCLATAN, un’associazione Rhopressa e Latanoprost (farmaco già conosciuto ed usato da aanni da noi oculisti).

Un terzo candidato è l’AR-13533, ancora in fase di studio pre-clinico.

Gli studi degli ultimi dieci anni, anche con il contributo della dott.ssa Neeru Gupta dell’Università di Toronto, in Canada, hanno posto l’attenzione sulla relazione tra i vari tipi di cellule gaglionari retiniche (RGCs), il nervo ottico e laa corteccia visiva cerebrale. In questo senso, il glaucoma dovrebbe essere considerato una malattia neurodegenerativa: infatti, questa ricercatrice canadese ha dimostrato che l’aumento della IOP determini un danno non solo delle cellule gaglionari e delle fibre nervose del nervo ottico, ma anche a livello dei centri nervosi cerebrali che regolano la visione.

Un’ulteriore evidenza che sembra avvalorare il concetto di glaucomaa come malattia neurodegenerativa è rappresentata dal fatto che le cellule gaglionari retiniche di pazienti glaucomatosi non hanno collegamenti sinaptici fino alla parte centrale del cervello, in modo particolare fino al Corpo Genicolato Laterale.

Un’altra evidenza di questo è data dal fatto che nei pazienti glaucomatosi, dove la IOP è più alta all’interno dell’occhio, esiste una grande differenza tra la pressione intraoculare e quella presente nel liquido cefalorachidiano (CFS) presente attorno al nervo ottico quando quest’ultimo esce posteriormente dall’occhio. Questa caduta della pressione attorno al nervo ottico al di fuori dell’occhio contribuirebbe al danno indotto dal glaucoma. Questo potrebbe anche spiegare il perché a volte troviamo dei pazienti con la pressione intraoculare alta senza tuttavia presentare i danni tipici del glaucoma: probabilmente, in questi casi, la pressione del liquido cefalorachidiano (CFS) sarebbe sufficientemente alta da contrastare la pressione intraoculare e proteggere, così, il nervo ottico.

Paradossalmente, questo rischio aumentato di danno del nervo ottico si verificherebbe anche nel caso in cui la pressione intraoculare fosse normale ma quella del liquido cefalorachidiano fosse ancora più bassa (e questo potrebbe spiegare i danni nel tipo di glaucoma chiamato a “pressione normale o bassa). Una terza possibilità catastrofica per il nervo ottico sarebbe data secondo le ultime ricerche anche dalla presenza di una pressione intraoculare alta associata ad una pressione bassa del liquido cefalorachodiano.

Il nervo ottico deve essere considerato come un’autostrada per il cervello composta dalle fibre nervose dei vari tipi di cellule gaglionari retiniche. Tenendo presente queste nuove scoperte, il futuro della terapia del glaucoma sarà con terapie più personalizzate per il singolo paziente, tenendo presente il trattamento di specifici difetti genetici.

Appariranno nuovi cocktails di farmaci in grado di curare le malattie delle cellule gaglionari retiniche, con l’ausilio anche di nuovi strumenti (biomarkers) in grado di diagnosticare il glaucoma anche con un prelievo di sangue o di umore acqueo.

Inoltre, ci si aiuterà con nuovi strumenti diagnostici di imaging in grado di rilevare il danno reale a carico dei centri visivi corticali, oltre a quello già attualmente disponibile che studia, tramite l’OCT del complesso delle cellule gaglionari, la densità di questa popolazione cellulare nella retina in modo non invasivo.

Così, le nuove terapie potranno agire nei differenti stadi del processo di perdita delle cellule gaglionari retiniche, in modo da consentire di preservarle con agenti neuroprotettivi (in parte già disponibili oggi), o con nuove terapie a base di fattori neurotrofici e fattori di crescita che potrebbero aiutare a rigenerarle.

Alcuni di questi fattori sono già in fase di studio, come il CTNF (Fattore Neurotrofico Ciliare), la Endotelina-1, il CTGF (Fattore di Crescita del Tessuto Connettivo) e la Grelina (Ghrelin).

Ad esempio, si è dimostrato che il CTNF, una interleuchina-6 prodotta dalle cellule gaglionari, favorisce la loro sopravvivenza, le protegge dalla loro degenerazione e promuove la rigenerazione del nervo ottico.

Attualmente, si sta studiando un metodo di somministrazione di questo CTNF con un sistema chiamato “Encapsuled Cell Therapy” (NT-501, Neurotech), in grado di rilasciare una quantità fissa di qquesta interleuchina all’interno dell’occhio e sembra che non dia eventi avversi ai pazienti volontari.

Ed infine, la Terapia Genica: si stanno studiando sulle cavie animali gli effetti dell’introduzione, direttamente nella parte posteriore dei loro occhi, dei geni in grado di inibire l’apoptosi (la morte programmata delle cellule) e di favorire l’azione dei fattori neurotrofici nel preservare l’integrità delle cellule gaglionari.